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华体会app网页版:收藏︱实验室常用纯化方法荟萃

发布时间:2022-09-23 09:09:39 | 来源:华体会彩票APP 作者:华体会全网下载点击:1

  鉴于有些新入行做原料药的同学对化合物的纯化方法了解的较少,研究过程中不知该如何纯化目标产品,小析姐对实验室中接触到的常用纯化方法进行一个整理,希望对各位新手宝宝有所帮助~

  做新药仿制药研发过程中工艺占很大比重,做工艺较多的同学们都会遇到这样的问题,我好不容易把产品合成出来了,结果纯度达不到要求,一个纯化占据了大部分的研发时间,面对主管领导期盼的双眼、狰狞的面孔,恨不得能化身超体中的女神斯嘉丽进入分子位面用手抓出杂质扔进垃圾堆。

  说正事,常用的纯化主要分为重结晶纯化及其它纯化;其它纯化包含的内容比较多,比如打浆、过柱、吸附等。

  先说说重结晶,重结晶一般操作为冷却结晶、溶析结晶(也叫反溶剂结晶)、蒸发结晶、熔融结晶等,前两种属于溶液结晶的内容,而熔融结晶主要在分离异构体等文献中较多,可怜我就知道手性拆分,到现在还没接触过熔融结晶。

  1.1冷却结晶:将待纯化产品加入某一溶剂中加热至溶清后再降温析晶的过程称为冷却结晶。

  常说的冷却重结晶一般操作为将粗品与适当的溶剂加热至溶解,趁热过滤(如不需要除机械杂质则该步略去),降温析晶,过滤干燥。冷却结晶应该是大家使用最多的了,这一条中包含溶剂选择的原则相信同学们接触的也最多,我就少水点字数吧。

  (1)与被提纯的化合物不起化学作用(这句是废线)化合物应易溶于热溶剂中,而在冷溶剂中几乎不溶;反向也有,没接触过。

  (5)溶剂的沸点适中。过低则溶解度改变不大,难分离,操作也困难;过高则溶剂不易除去造成溶剂残留超标。

  。溶质往往易溶于其结构相似的溶剂中。一般来说,极性的溶剂溶解极性的固体,非极性的溶剂溶解非极性的固体。在实验中往往要通过很多次实验才能确定使用哪一种溶剂(好像也是废话)。一句话,重结晶溶剂的选择一般原则是对粗产品的热溶解度大,冷溶解度小,对杂质溶解性冷热都大或者冷热都小,产品在重结晶温度下稳定性要好;溶剂的沸点不宜过高或过低,主要利用产品与杂质在不同溶剂中溶解度的差异选择目标溶剂。

  反溶剂结晶也称作抽提结晶,多用于制药行业。反溶剂结晶法是将良溶剂(也称为正溶剂)与不良溶剂(即反溶剂)结合使用,通过添加不良溶剂降低待结晶物在溶剂中的溶解度达到析晶纯化的目的。

  反溶剂结晶有两个原则:①正反溶剂要相溶,②待重结晶物溶于正溶剂,不溶于或微溶于不良溶剂。

  反溶剂结晶说起来简单轻松,但实际操作起来也挺复杂,一是正反溶剂的选择要经过大量筛选;二是正反溶剂的用量,良溶剂不能太多不然产品损失大,不良溶剂的量也很头疼,加多了没纯化效果,加少了损失又太大,还是要多做用量筛选。

  说到蒸发结晶,不得不提起一段悲伤的回忆,当年组长让我把化合物溶了旋蒸纯化下,当时我是一脸的呆傻,这特么咋纯化,然后纠结了半天问组长咋做(为啥纠结?我觉得组长太丑),组长直接发过来十几篇结晶文献让我仔细看,完了还特么抽查学习成果!

  说正事,蒸发结晶一般是待纯化物溶了后通过旋蒸或常压蒸馏去除大部分溶剂,过程中会优先析出纯度较高的产品,待剩余溶剂较少后直接抽滤,大部分杂质会随着母液一起分离。另外

  这个没什么说的,就是找到利用杂质和产品在某一溶剂中溶解度的不同进行打浆除杂,打浆操作一般以去除液体反应残留物料或难干燥溶剂较多。

  说实话,做新药及仿制药满打满算四年多了,原料药工艺中需要过柱的只见过一次,唯一的那个项目也仅是过快速柱除杂的思路。不能否认柱层析的纯化效果,但是原料药项目如果使用柱层析纯化会消耗大量溶剂产生大量的废液,其生产成本太高。所以

  这一条手性拆分用的应该是最多的了。由于盐形式的变化会显著影响溶解度,因此这是另一种有用的结晶技术。举例来说,目标化合物可能在所选溶剂中溶解度低。但成盐后,它的溶解度显著变大并能完全溶解。

  。另一种情况是,目标化合物能溶解在所选溶剂中,而成盐后在此溶剂中的溶解度低。

  将待纯化产品调酸碱后溶于水中,再反向调PH析出产品的过程。该方法对于易溶于水的杂质去除效果极佳。

  其中活性炭及硅胶的添加量一般是1-5%。该纯化法能去除吸附性较好的杂质,还能顺便脱个色。当然,如果硅胶或活性炭对产品的吸附性也很好,那收率就会降低好多。硅藻土其主要成分与硅胶类似,常用于溶清待纯化产品抽滤前的铺垫。一般的操作为将待纯化产品溶清后,将硅藻土或硅胶铺垫于漏斗上再进行抽滤,其实说白了就是一个过快速短柱的办法,该方法对大极性杂质及钯等重金属的去除效果较好,至于其它杂质那得看它心情了。

  这一条绝对是合成人员的最爱了,杂质研究过程中因为分离及合成的杂质量都比较少,要将杂质提纯最好的方法莫过于制备分离了,样品送给分析人员然后坐等杂质分离收集好岂不美滋滋。条件好的公司一般都会配备,没条件的?那只能手动过小柱子了。

  一句话,刮小板或刮大板(你懂的),一般在杂质研究及制备中常用,毕竟一块大板最多也就涂20mg待分离产品。

  精馏是蒸馏的一部分,一般用于几个组分的分离,主要是异构体分离。其实吧可以简单点理解,有回流操作的蒸馏是精馏,没有回流的只是蒸馏。说到蒸馏,真的是比过柱子纯化效果还好,可惜局限性太大。常用于油状中间体的纯化。

  没错,干燥也是纯化的一种手段,有效的干燥方式能将溶剂残留控制在标准范围内,比较难以去除的溶剂如甲苯、乙腈等,其质量标准中限度都很低,烘干方式、温度、时长等都会对去除效果有很大影响,所以对干燥条件的考察也很重要。什么?你说我为啥不写前面?我才不告诉你!

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